Neuer Wirkstoff gegen die Schlafkrankheit

... ein neu entwickelter Wirkstoff tötet gezielt den Erreger der Schlaf- und der Chagas-Krankheit.

Das berichten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München gemeinsam mit Kollegen der Technischen Universität München und der Ruhr Universität Bochum in ‚Science‘.

Der Trick dabei:
Die Forscher konnten zunächst durch Einsatz modernster Verfahren der Strukturbiologie die Achillesferse des Parasiten ausmachen und dann einen passgenauen Wirkstoff entwickeln.

Bohrkörper, so heißen Trypanosomen aus dem Griechischen übersetzt.
Die einzelligen Parasiten sind für verschiedene Erkrankungen vor allem in Lateinamerika und Afrika verantwortlich. Berühmtestes Beispiel ist wohl die von Trypanosomen ausgelöste Schlafkrankheit, die durch die Tsetse-Fliege übertragen wird.

In ihrem Endstadium fallen die Patienten in einen Dämmerzustand, der der Krankheit ihren Namen verliehen hat. (Ein weiteres Beispiel ist die sogenannte Chagas-Krankheit, die von Trypanosoma cruzi ausgelöst und von sogenannten Raubwanzen übertragen wird. Schätzungen zufolge sind auf dem amerikanischen Kontinent rund acht Million Menschen davon betroffen. Symptome sind unter anderem Herzbeschwerden aber auch Nervenschäden im Verdauungstrakt. In der aktuellen Studie wurde stellvertretend Trypanosoma cruzi untersucht.)

„Gegen Trypanosomen gibt es bisher nur wenige Medikamente, die noch dazu viele Nebenwirkungen haben, und es breiten sich bereits erste Resistenzen aus“, erklärt Prof. Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie am Helmholtz Zentrum München und Lehrstuhlinhaber für Biomolekulare NMR Spektroskopie an der TU München.

Gemeinsam mit Dr. Grzegorz Popowicz (ebenfalls Helmholtz Zentrum München) und der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Ralf Erdmann an der Ruhr-Universität Bochum suchte das Forschungsteam nach neuen Möglichkeiten, den Erreger auszuschalten. „Wir konzentrierten uns dabei vor allem auf die sogenannten PEX-Proteine, die schon länger als mögliche Zielstrukturen für therapeutische Ansätze diskutiert wurden“, so Sattler.

Pex und hopp!
Die PEX-Proteine spielen eine entscheidende Rolle für die Funktion der sogenannten Glykosomen. Das sind kleine Zellorganellen, die der Parasit für seinen Zuckerstoffwechsel benötigt.

„Die Idee war, das Zusammenspiel der beiden wichtigen Proteine PEX14 und PEX5 zu verhindern und dadurch den Stoffwechsel der Trypanosomen so massiv zu stören, dass sie nicht überleben können“, erklärt Grzegorz Popowicz.

Am Bayerischen NMR-Zentrum, das gemeinsam vom Helmholtz Zentrum und der TU München betrieben wird, untersuchten die Forscher daher zunächst mit Hilfe der Kernspinresonanz (engl.: nuclear magnetic resonance, NMR)-Spektroskopie die Struktur der beiden Zielproteine.

Im nächsten Schritt optimierten die Teams aus München und Bochum dann anhand der nun bekannten räumlichen Struktur einen Wirkstoff, der perfekt an PEX14 bindet, so die Wechselwirkung mit PEX5 verhindert und die Parasiten abtötet. Grzegorz Popowicz beschreibt es so: „Wir haben quasi zunächst das Schloss vermessen und anschließend den Schlüssel dafür entworfen.“

Möglicherweise auch bei anderen Parasiten relevant
Künftig wollen die Forscher die Moleküle weiterentwickeln, damit sie in klinischen Studien getestet und gegebenenfalls zur Herstellung von Medikamenten genutzt werden können. Darüber hinaus untersuchen sie, inwiefern sich die Methode auch für den Einsatz bei anderen einzelligen Parasiten anbietet, die möglicherweise auf ähnliche Proteine angewiesen sind. „Denkbar wäre hier etwa die Bekämpfung von Leishmanien“, erklärt Popowicz.

In diese Richtung werde man künftig weiterforschen.

Hintergrund:
Das Forscherteam nutzte die sogenannte NMR Fragment Screening Plattform am Helmholtz Zentrum München, die Teil des Bayerischen NMR-Zentrums ist. Zunächst wurde die räumliche Struktur der PEX-Proteine entschlüsselt. Ein Computer-gestütztes in silico Screening Verfahren identifizierte dann mögliche Wirkstoffkandidaten, die das Team im weiteren Verlauf mittels NMR Untersuchungen validieren konnte. In Zusammenarbeit mit den Bochumer Wissenschaftlern wurde einer der Kandidaten anschließend mit Hilfe von hoch aufgelösten Kristallstrukturen und Untersuchungen der Toxizität für die Parasiten optimiert.

Original-Publiaktion:
Dawidowski, M. et al. (2017): Inhibitors of PEX14 disrupt protein import into glycosomes and kill Trypanosoma parasites. Science, DOI: 10.1126/science.aal1807

BU Trypanosomen:
Trypanosomen in der Durchlichtmikroskopie (links) und in der Fluoreszenzmikroskopie (rechts). Angefärbt sind hier die Glykosomen (rot), gegen die sich der Wirkstoff richtet, sowie die DNA des Parasiten (blau).
Quelle:  Prof. Dr. Ralf Erdmann und Dr. Vishal Kalel, Ruhr-Universität Bochum

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