Olaparib in Erstlinie könnte Überlebensvorteil bei metastasiertem HER2- Brustkrebs mit Mutation im BRCA-Gen bieten

Metastasierter HER2- Brustkrebs mit Mutation im BRCA-Gen: Zellreparaturprozesse beeinträchtigt

In der Phase-III-Studie „OlympiAD“ wurde die Wirksamkeit von Olaparib bei metastasiertem HER2- Brustkrebs mit Mutation im BRCA-Gen geprüft.

Erste Studienergebnisse zeigten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben mit Olaparib im Vergleich zu Chemotherapie. Nach einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von über zwei Jahren war die 3-Jahres-Überlebensrate bei Olaparib insbesondere in Erstlinientherapie numerisch höher.

Das Medikament Olaparib hemmt eine Gruppe von Enzymen, die wichtig für die Reparatur von DNA-Schäden sind. Der Wirkstoff führt so zu vermehrten Doppelstrangbrüchen in der DNA. Um diese neuen Schäden zu reparieren, greifen die Zellen normalerweise auf die BRCA-Gene zurück.

Liegt jedoch eine erblich bedingte Veränderung der BRCA-Gene vor, können auch diese Schäden nicht zuverlässig repariert werden.

Da Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen ein viel höheres Vorkommen an DNA-Schäden aufweisen, kann die Hemmung der Reparatur-Enzyme bei dem gleichzeitigen Vorliegen einer Veränderung der BRCA-Gene zum Absterben der Krebszellen führen.

Mehr DNA-Schäden durch Olaparib plus gestörte Zellreparatur durch BRCA-Mutation: Absterben von Krebszellen?

In der Phase-III-Studie „OlympiAD“ wurde die Wirksamkeit von Olaparib mit Chemotherapie bei metastasiertem HER2- Brustkrebs mit Mutation im BRCA-Gen verglichen. Für die Studie wurden Patientinnen, die zuvor höchstens zwei Chemotherapien erhalten hatten, 2:1 aufgeteilt und erhielten entweder Olaparib (300 mg/ zweimal täglich) oder eine Chemotherapie.

Phase-III-Studie: Olaparib versus Chemotherapie bei HER2- Brustkrebs mit BRCA-Mutation

Insgesamt wurden 302 Patientinnen in die Studie aufgenommen. Die Behandlung mit Olaparib war im Vergleich zur Chemotherapie mit einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben assoziiert. Die Ansprechrate lag bei 59,9 % in der Olaparib-Gruppe und bei 28,8 % bei Patientinnen der Chemotherapie-Gruppe.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten in der Olaparib-Gruppe und 15,5 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens zwischen den Behandlungen festgestellt werden.

Progressionsfreies Überleben:

• Olaparib:
  7,0 Monate versus Chemotherapie: 4,2 Monate
  
  
• Hazard Ratio (HR):
  0,58; 95 % Konfidenzintervall, KI: 0,43 – 0,80; p < 0,001

Gesamtüberleben nach 18,9 bzw. 15,5 Monaten:

• Olaparib:
  19,3 Monate versus Chemotherapie: 17,1 Monate
  
  
• HR:
  0,89; 95 % KI: 0,67 – 1,18

Signifikant längeres progressionsfreies Überleben mit Olaparib

Nach einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von mehr als zwei Jahren (25,7 Monate) wurde erneut das Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsgruppen verglichen. Das Gesamtüberleben in der Olaparib-Gruppe war konsistent höher als in der Chemotherapie-Gruppe. Dies war insbesondere für Patienten der Fall, die Olaparib als Erstlinientherapie erhielten. Der Unterschied war jedoch weiterhin nicht statistisch signifikant.

Olaparib als Erstlinientherapie:

• Gesamtüberleben: Olaparib:
  22,6 Monate versus Chemotherapie: 14,7 Monate; HR: 0,55; 95 % KI: 0,33 – 0,95
  
  
• 3-Jahres-Überlebensrate:
  Olaparib: 40,8 % versus Chemotherapie: 12,8 %

Numerisch höhere Überlebensrate, speziell in Erstlinie

Die Autoren betonen, dass nach der zusätzlichen Nachbeobachtungszeit kein signifikanter Gesamtüberlebensunterschied zwischen den Behandlungsgruppen erreicht wurde. Dennoch könnten die Ergebnisse auf einen langfristigen Überlebensvorteil bei metastasiertem HER2- Brustkrebs mit Mutation im BRCA-Gen hinweisen, wenn Olaparib als Erstlinientherapie eingesetzt werde.

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Original Titel:
OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer

Autor:
Robson ME, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Tung N, Armstrong A, Dymond M, Fielding A, Allen A, Conte P. OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Eur J Cancer. 2023 May;184:39-47. doi: 10.1016/j.ejca.2023.01.031 . Epub 2023 Feb 14. PMID: 36893711