Neue Rolle der Autophagosomen bei Neurodegeneration entschlüsselt

Durch den Nobelpreis für Medizin 2016 sind sie bekannt geworden: Autophagosomen.

Forscher des FMP und des Forschungszentrums CECAD beschäftigen sich mit deren Abbau- und Recyclingprozesssen und fanden heraus: Es sind Autophagosomen, die Wachstumssignale wie BDNF aus als Axone bezeichneten Nervenzell-Fortsätzen rückwärts zum Zellkörper transportieren und so die Bildung neuer verzweigter Nervenfortsätze anregen. Fehlen sie, kommt es zum Untergang von Nervenzellen im Gehirn. Die Entdeckung weckt auch Hoffnung auf neue Behandlungsmöglichkeiten für Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen.

Dass Autophagosomen eine wichtige Bedeutung für unseren Körper haben, dürfte vielen Menschen seit der letzten Nobelpreisverleihung klar geworden sein. Dabei handelt es sich um eine Art Müllabfuhr, die zelleigene Abfälle in der Zelle transportiert und gleichzeitig die darin befindlichen Grundstoffe für die Zelle wieder verwertbar macht. Der japanische Zellforscher Yohinori Ohsumi erforschte als erster diesen Prozess der Autophagie und konnte in den 1990er Jahren die Gene dieses Abbau- und Recyclingprozessses in menschlichen Zellen bestimmen. Im Herbst 2016 hat er schließlich den Medizin-Nobelpreis für seine bahnbrechenden Arbeiten erhalten.

Im Zusammenhang mit Alzheimer wird bislang vermutet, dass Autophagosomen für den Abbau verklumpter Proteine zuständig sind. Doch wie die Zusammenarbeit der Forscher vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin und des Forschungszentrums CECAD an der Universität zu Köln nun zeigen konnte, ist das nicht ihre einzige Funktion: Eine bis dato unbekannte, aber möglicherweise ebenso bedeutsame Rolle kommt ihnen als „Taxi“ für die Übermittlung positiver Wachstumssignale wie des sogenannten „Brain Derived Neurotrophic Factor“ (BDNF) zu. Nimmt die Zahl der Taxis ab oder ist ihr Motor defekt, können auch weniger Wachstumssignale vermittelt werden und es kommt zum Untergang von Nervenzellen. An Gehirnen von Mäusen, denen ein Adapter für die Kopplung des Taxis an seinen Motor fehlt, konnten die Forscher deutliche morphologische Veränderungen beobachten, also neurodegenerative Veränderungen aller denkbaren Schweregrade, die letztlich zum Tod führen. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift „Nature Communications“* veröffentlicht.

Identität des Taxis aufgeklärt
„Wir wussten zwar, dass es diese Taxis gibt und sie die BNDF-Signale rückwärts in die Nervenzelle fahren, aber nicht dass es sich dabei um Autophagosomen handelt“, erläutert FMP-Direktor Prof. Dr. Volker Haucke, der die Zusammenhänge zwischen Entwicklung des Nervensystems und Neurodegeneration schon seit längerem erforscht. „Somit spielen diese Recyclinghelfer bei neurodegenerativen Prozessen eine noch ganz andere Rolle als bislang vermutet“, ergänzt Dr. Natalia Kononenko, die Erstautorin der Studie, die seit 2015 die Forschungsgruppe „Molekulare und zelluläre Ursachen neurodegenerativer Erkrankungen“ an der Universität Köln leitet.

Neu ist auch die Erkenntnis, dass die signalabhängige Bildung von Autophagosomen in den Nervenzellfortsätzen (Axonen) und ihr Transport zum Zellkörper (Soma) Teil eines sich selbst verstärkenden Kreislaufs ist. Denn eines der Ziel-Gene, die im Zellkörper der Nervenzelle durch das eintreffende BDNF-Signal angeschaltet werden, ist wiederum das BDNF-Gen selbst. Werden die Signale jedoch schwächer oder bleiben ganz aus, zum Beispiel weil die Produktion von Autophagosomen altersbedingt nachlässt, hat das verheerende Folgen. „Wenn dieser Kreislauf an einer Stelle unterbrochen wird, sei es dadurch, dass der Motor des Taxis defekt ist oder weniger Autophagosomen gebildet werden, kann das BDNF-Signal nicht mehr rückwärts laufen und es kommt praktisch kein positives Signal mehr im Zellkern an“, erklärt Haucke. „Dann bekommen wir kein ordentliches Auswachsen der Neuriten mehr und sehen zum Teil massive Neurodegeneration.“

Ohne Autophagosomen kein Wachstumssignal
Wozu aber fahren Autophagosomen die BDNF-Signale überhaupt rückwärts in den neuronalen Zellkörper hinein? Diese Fahrt dient laut den Forschern der Kontrolle der Umgebung. Die Nervenfortsätze liegen nämlich vom Entscheidungszentrum der Nervenzelle relativ weit weg. Um zu prüfen, ob es sich lohnt, Nervenfortsätze in die Umgebung auswachsen zu lassen, sendet der Zellkern die Signale auf die Reise. Die Forscher spekulieren, dass die Autophagosomen bei dieser Kontrollfahrt eine Art Schutzfunktion übernehmen, indem sie den Rezeptor, an den BDNF bindet, aufnehmen und aktiv halten. Unter so viel Geleitschutz kann das Wachstumssignal sicher im Zellkern ankommen, was wiederum wichtig ist, um neue Nervenfortsätze oder Verzweigungen zu bilden.

Mit der Entdeckung der Identität des Taxis und des Adapters, der den Motor ans Taxi bringt, haben die Teams um Haucke und Kononenko eine große Wissenslücke geschlossen. Doch viel wichtiger ist das, was sich daraus ableiten lässt. Die Forscher vermuten, dass wenn man die Autophagosomen-Synthese anfährt und es schafft, mehr Taxen zu generieren, positiv gegen Nervenzelldegeneration ankämpfen kann. Kurzum: Es besteht Hoffnung, völlig neue Behandlungsmöglichkeiten für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Chorea Huntington oder Parkinson zu finden.

Dem Untergang von Nervenzellen mit Polyaminen entgegenwirken
In einem – von dieser Arbeit unabhängigem – Forschungsprojekt wird diese Vermutung unter FMP-Beteiligung augenblicklich überprüft. Bei Mäusen, aber auch bei Alzheimer-Patienten versuchen Ärzte gemeinsam mit Grundlagenforschern, die Konzentration der Autophagosomen im Körper zu erhöhen, und zwar durch die Zufuhr von Polyaminen. Dieser Naturstoff kommt auch in Lebensmitteln wie der japanischen Sojabohnenpaste Natto reichlich vor und eignet sich darum hervorragend für die Untersuchung. Ob man die Autophagie durch die Gabe von Bohnenpaste ankurbeln kann, wird man erst in ein einigen Jahren wissen. Aber der Weg liegt für die Forscher klar auf der Hand: „Wir haben gesehen, welche fatalen Konsequenzen eine nachlassende Produktion oder ein defekter Transport von Autophagosomen auf die Nervenzellen hat“, sagen Natalia Kononenko und Volker Haucke, „deswegen liegt es nahe, nach Substanzen zu suchen, die diesen Prozess wieder ankurbeln können.“

Das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
gehört zum Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB), einem Zusammenschluss von acht natur-, lebens- und umweltwissenschaftlichen Instituten in Berlin. In ihnen arbeiten mehr als 1.900 Mitarbeiter. Die vielfach ausgezeichneten Einrichtungen sind Mitglieder der Leibniz-Gemeinschaft.

Entstanden ist der Forschungsverbund 1992 in einer einzigartigen historischen Situation aus der ehemaligen Akademie der Wissenschaften der DDR.

Weitere Informationen erhalten Sie direkt unter Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) - www.fmp-berlin.de

Kononenko, N.L., Claßen, G.A., Kuijpers, M., Puchkov, D., Maritzen, T., Tempes, A., Malik, A.R., Skalecka, A., Bera,S., Jaworski, J., Haucke, V. (2017) Retrograde transport of TrkB containing autophagosomes via the endocytic adaptor AP-2 mediates neuronal complexity and prevents neurodegeneration. Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms14819