Fehlendes IER3IP1-Protein führt zu schwerer Hirnentwicklungskrankheit
Studie der Forschungsgruppe “Membrantransport” am Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena beleuchtet die molekularen Mechanismen einer seltenen Erkrankung.
Die neuen Einblicke in die molekularen Ursachen der meist tödlich verlaufenden Erbkrankheit MEDS1 wurden jetzt im Open Access Journal “Cellular and Molecular Life Sciences” veröffentlicht unter dem Titel “IER3IP1-mutations cause microcephaly by selective inhibition of ER-Golgi transport.”
Jena. Neue Einblicke in die molekularen Ursachen einer seltenen und meist tödlich verlaufenden Erbkrankheit namens MEDS1 gibt eine jetzt im Open Access Journal “Cellular and Molecular Life Sciences” veröffentlichte Studie unter dem Titel “IER3IP1-mutations cause microcephaly by selective inhibition of ER-Golgi transport.” Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch Mikrozephalie (einem zu kleinen Kopf mit vereinfachtem Gehirnmuster), Epilepsie und Diabetes.
Betroffene Kinder sterben meist im frühen Kindesalter.
Die zugrunde liegende Ursache sind Mutationen im IER3IP1-Gen, das für ein kleines Protein in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) codiert. Dieses Protein spielt eine entscheidende Rolle im Transport von Molekülen zwischen dem ER und dem Golgi-Apparat.
Die Ergebnisse der Studie zeigen erstmals, dass das Fehlen von IER3IP1 bzw. dessen Mutation einen Fehltransport von bestimmten Proteinen verursacht, die für die Entwicklung und das Überleben von Nervenzellen essenziell sind.
Außerdem führt das Fehlen von IER3IP1 zu einer Ausdehnung der ER-Membranen und erhöhter Lysosomenaktivität.
Zusätzlich fanden die Wissenschaftler um Forschungsgruppenleiter Dr. Christoph Kaether heraus, dass der Transport von bestimmten Sortierproteinen, ERGIC53 und dem KDEL-Rezeptor 2, gestört ist, was zu einer fehlerhaften Sekretion von ER-Proteinen führt – ein Aspekt, der bisher nicht mit IER3IP1 in Verbindung gebracht wurde.
Neue Erkenntnisse für die Grundlagenforschung
Die Ergebnisse der Jenaer sind besonders relevant für die Grundlagenforschung und erweitern unser Verständnis der Hirnentwicklung. Obwohl MEDS1 eine sehr seltene Erkrankung ist und die Ergebnisse derzeit noch keine direkten Therapieansätze bieten, eröffnen sie neue Möglichkeiten für die Erforschung ähnlicher Mechanismen.
Besonders interessant ist hierbei die Parallele zu einem verwandten Protein, YIPF5, das ähnliche Funktionen übernimmt und dessen Mutation eine sehr ähnliche Krankheit verursachen kann. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten somit auch für andere neurobiologische Projekte von Bedeutung sein.
Herausforderungen und neue technologische Ansätze
“Die Aufklärung dieser komplexen Zusammenhänge war vor allem technisch enorm anspruchsvoll”, sagt Dr. Kaether. Fortschritte in der Proteomik und Zelloberflächenanalyse haben es dem Team jedoch ermöglicht, die feinen Unterschiede im Proteintransport und die spezifischen Veränderungen in der Zellstruktur zu messen, die durch das Fehlen von IER3IP1 verursacht werden.
Potenzielle Ansätze für künftige Therapien
Obwohl die Ergebnisse dieser Studie vor allem zur Grundlagenforschung beitragen, bieten sie auch Anknüpfungspunkte für mögliche therapeutische Strategien gegen ähnliche Krankheiten. Dazu gehören Ansätze wie die gezielte Korrektur des Proteintransports, die Modulation der ER-Stressantwort oder eine Gentherapie.
Quelle:
Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) - Mitteilung vom 9. September 2024
Originalpublikation:
DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-024-05386-x