Proteine als Frühwarnsystem für Typ-1-Diabetes?
Bestimmte Proteine im Blut von Kindern können einen sich anbahnenden Typ-1-Diabetes vorhersagen - noch bevor die ersten Symptome auftreten.
Das berichtet ein Wissenschaftlerteam am Helmholtz Zentrum München, Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung, im Fachmagazin ‚Diabetologia‘.
Ausgangspunkt der Arbeit waren zwei große Studien, die die Entstehungsmechanismen von Typ-1-Diabetes aufklären sollen (BABYDIAB und BABYDIET*). Daran nehmen Kinder teil, die direkt mit Typ-1-Diabetikern verwandt sind und aufgrund dieser familiären Vorbelastung ein erhöhtes Risiko haben, selbst zu erkranken. Doch dieser Autoimmunprozess entwickelt sich nicht von einem Tag auf den anderen: Oft durchlaufen die kleinen Patienten längere Vorstufen ohne Symptome, in denen sich erste Antikörper gegen die eigenen Insulin produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse bilden, sogenannte Autoantikörper. Biomarker die anzeigen, ob und wann das der Fall ist und wie schnell es zum Auftreten klinischer Symptome kommt, könnten die Behandlung von Risikopatienten deutlich verbessern.
Unter der Führung von Dr. Stefanie Hauck, Leiterin der Abteilung Proteinanalytik und der Core Facility Proteomics, und Prof. Dr. Anette-G. Ziegler, Direktorin des Instituts für Diabetesforschung (IDF) am Helmholtz Zentrum München, analysierte das Wissenschaftlerteam Blutproben von 30 Kindern mit Autoantikörpern, die entweder sehr schnell oder stark verzögert einen Typ-1-Diabetes entwickelt hatten. Die Daten verglichen die Forscher mit denen von Kindern, die weder Autoantikörper noch Symptome von Diabetes zeigten. Die in diesem Ansatz gefundenen Unterschiede in der Proteinzusammensetzung bestätigten die Forscherinnen und Forscher in einem zweiten Schritt anhand von Proben weiterer 140 Kinder.
Neue Biomarker für die Diagnostik
„Insgesamt konnten wir 41 Peptide** von 26 Proteinen bestimmen, die Kinder mit beziehungsweise ohne Autoantikörper voneinander unterscheiden“, so Dr. Christine von Toerne. Die Wissenschaftlerin der Abteilung Proteinanalytik teilt sich mit Michael Laimighofer, Doktorand in der Nachwuchsgruppe von Jan Krumsiek am Institut of Computational Biology, die Erstautorschaft der Arbeit. Auffällig bei ihren Auswertungen: Besonders viele dieser Proteine standen im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel. „Zwei Peptide - aus den Proteinen Apolipoprotein M und Apolipoprotein C-IV - stachen dabei heraus und waren in den beiden Gruppen besonders unterschiedlich ausgeprägt“, ergänzt von Toerne. Darüber hinaus war es bei Autoantikörper-positiven Kindern möglich, anhand der Peptidkonzentrationen von drei Proteinen (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Aktivator, Komplement-Faktor-H und Ceruloplasmin) in Kombination mit dem jeweiligen Alter der Kinder die Geschwindigkeit der Diabetesentwicklung besser einzuschätzen.
Die Forscher sind zuversichtlich, dass die gefundenen Proteinsignaturen als Biomarker für die künftige Diagnostik hilfreich sein werden. „Das Fortschreiten von Typ-1-Diabetes zur klinischen Erkrankung erfolgt über einen individuell variablen Zeitraum, der bisher unzureichend einschätzbar ist “, erklärt Prof. Ziegler. „Die von uns identifizierten Biomarker erlauben eine genauere Unterteilung dieser Phase vor dem Auftreten von Symptomen und sind durch Blutproben relativ leicht zu gewinnen.“
Weitere Informationen
* Die BABYDIAB-Studie, die seit 1989 als weltweit erste prospektive Diabetes-Geburtskohorte etabliert wurde, zählt zu den Vorreiterstudien auf dem Gebiet der Pathogeneseforschung des Typ-1-Diabetes. Mehr als 1650 Kinder von Eltern mit Typ-1-Diabetes werden von Geburt an über einen Zeitraum von inzwischen 25 Jahren beobachtet. Das Ziel der BABYDIAB-Studie ist es zu ermitteln, wann Inselautoantikörper erstmalig auftreten, welche genetischen Faktoren und Umweltfaktoren ihre Entwicklung beeinflussen und welche Charakteristika der Autoantikörper am stärksten mit der Entwicklung von Typ-1-Diabetes assoziiert sind. Dabei werden die Studienteilnehmer alle drei Jahre mittels Blutproben und Fragebögen nachuntersucht. Die BABYDIET beschäftigt sich mit dem Einfluss von Gluten haltiger Nahrung auf die Entstehung von Typ-1-Diabetes. Von insgesamt 2441 eingeschlossenen Kindern (beide Studien) entwickelten bisher 124 eine Vorstufe von Diabetes. 82 davon zeigen mittlerweile eine klinische Erkrankung (Stand November 2014).
Quelle:
** Peptide sind Moleküle, die – wie Proteine auch - aus Aminosäuren aufgebaut sind. Sie sind allerdings kleiner und entstehen teilweise auch als Fragmente bei der Zersetzung von Proteinen, daher ist der Übergang relativ fließend.
Hintergrund:
Finanziert wurde die Studie von der US-amerikanischen Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF).
Die jährliche Neuerkrankungsrate von Typ-1-Diabetes steigt kontinuierlich an. Neue immuntherapeutische Ansätze zielen darauf ab, diese Entwicklung zu stoppen. Die genaue Einschätzung des individuellen Stadiums der Krankheitsentwicklung ist dabei ein wichtiges Kriterium für eine gezielte Anwendung neuer Therapien. Die beschriebene Studie zeigt, dass Kinder bereits im präsymptomatischen Stadium proteomische Veränderungen im Blut aufweisen. Das ermöglicht eine verbesserte Einschätzung der Dauer bis zur Manifestation der klinischen Erkrankung. Erst kürzlich konnten die Wissenschaftler der Abteilung Proteinanalytik zudem auch Biomarker für die Vorstufe von Typ-2-Diabetes identifizieren.
Original-Publikation:
Von Toerne, C. & Laimighofer, M. et al. (2016): Peptide serum markers in islet autoantibody-positive children. Diabetologia, doi: 10.1007/s00125-016-4150-x
Das Helmholtz Zentrum München
verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören.
Die selbstständige Abteilung Proteinanalytik (PROT)
erforscht die Zusammensetzung von Proteinkomplexen und deren Integration in zelluläre Prozesse und Proteinnetzwerke. Ein Schwerpunkt ist die Analyse des Zusammenwirkens von genetischer Varianz und Umweltfaktoren bei neurodegenerativen und Stoffwechsel-Erkrankungen. Ziel ist es, biologische Systeme und krankheitsassoziierte Störungen auf systemischer Ebene zu erkennen und so Beiträge zum molekularen Verständnis von Erkrankungen zu erarbeiten.
Die Core Facility Proteomics
ist eine instrumentelle Analyseplattform am Helmholtz Zentrum München. Sie ermöglicht interessierten Forschergruppen den Zugang zu umfassenden Proteomanalysen an hochsensitiven Massenspektrometern. Das Portfolio reicht von der technischen und wissenschaftlichen Beratung beim Projektdesign und der Probenvorbereitung über die Entwicklung optimierter Analysemethoden bis hin zur eigentlichen Probenmessung und Datenauswertung.
Das Institut für Diabetesforschung (IDF)
befasst sich mit der Entstehung und Prävention von Typ 1 Diabetes und Typ 2 Diabetes als Spätfolge eines Gestationsdiabetes. Ein vorrangiges Projekt ist die Entwicklung einer Insulin-Impfung gegen Typ 1 Diabetes. In groß angelegten Langzeitstudien untersucht das IDF den Zusammenhang von Genen, Umweltfaktoren und Immunsystem für die Pathogenese von Typ 1 Diabetes. Mit den Daten der Geburtskohorte BABYDIAB, die 1989 als weltweit erste prospektive Diabetes-Geburtskohorte etabliert wurde, konnten Risikogene sowie Antikörperprofile identifiziert werden. Diese lassen Vorhersagen über Entwicklung und Ausbruch von Typ 1 Diabetes zu und werden die Klassifizierung und den Diagnosezeitpunkt verändern. Das IDF ist Teil des Helmholtz Diabetes Center (HDC).
Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e.V.
ist eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung. Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten. Mitglieder des Verbunds sind das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden des Helmholtz Zentrum München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner.